突破性前瞻研究：基于PCR的血液ctDNA甲基化手艺开启结直肠癌MRD监测新时代

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2023-04-24

泉源：ca88生物

克日，JAMA Oncology（IF 33.012）上刊载了由复旦大学隶属肿瘤医院蔡国响教授团队、上海交通大学医学院隶属仁济医院王争教授团队等，团结ca88生物的主要科研效果^[1]：“Early Detection of Molecular Residual Disease and Risk Stratification for Stage I to III Colorectal Cancer via Circulating Tumor DNA

Methylation（循环肿瘤DNA甲基化早期检测I-III期结直肠癌分子残留病灶和危害分层）”。该研究是国际上首个应用基于PCR的血液ctDNA多基因甲基化手艺于结直肠癌复开展望和复发监测的多中心研究，提供了一个与现有MRD检测手艺要领相比性价比更高的手艺路径息争决计划，有望大大提高结直肠癌复开展望和监测的临床使用普及率，并显著改善病人的生涯期和生涯质量。该研究也获得了期刊及编辑们的高度评价，列为本期重点推荐论文，并约请了来自西班牙的Juan Ruiz-Bañobre教授和美国的Ajay Goel教授举行点评。美国著名的生物医药专业媒体GenomeWeb也对该研究举行了报道。

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文章揭晓在JAMA Oncology

结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是我国常见的消化道恶性肿瘤。2020年国际癌症研究机构（IARC）数据显示，我国新发病例55.5万例约占全球1/3，发病率跃居我国常见癌症第二位；殒命病例28.6万例约占全球的1/3，居我国常见癌症殒命缘故原由的第五位。值得关注的是，在确诊的患者当中， TNM分期 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期划分为：18.6%、42.5%、30.7%、8.2%，凌驾80%的患者为中晚期，44%的患者爆发同时性或者异时性的肝、肺等部位的远处转移，严重影响生涯期，危害我国住民康健，造成极重的社会经济肩负。国家癌症中心统计数据显示，中国结直肠癌例均诊疗用度年均增添约6.9%至9.2%，患者确诊仅一年内的小我私家卫生支出就能占有家庭收入的60%。癌症患者在饱受疾病折磨的同时，还遭受着重大的经济压力^[2]。

90%的结直肠癌病灶可以通过手术切除，越早期发明的肿瘤，根治性手术切除后五年生涯率越高，但根治性切除后的总体复发率仍为30%左右。中国人群结直肠癌的五年生涯率在 I、II、III、IV 期划分为 90.1%、72.6%、53.8%和 10.4%。

细小残留病灶（MRD）是肿瘤根治后复发的主要缘故原由。近年来，实体瘤MRD检测手艺飞速希望，多项重磅的视察性和干预性研究已证实术后MRD状态能够提醒结直肠癌术后复发危害，ctDNA检测具有无创、简朴、快速、样本可及性高和战胜肿瘤异质性等优点。

美国NCCN结肠癌指南以及中国CSCO结直肠癌诊疗指南均指出，关于结肠癌术后复发危害判断和辅助化疗选择，ctDNA检测可提供预后和展望信息，协助II期或III期结肠癌患者辅助治疗决议。但现有研究多聚焦基于高通量测序手艺(NGS)的ctDNA突变，其流程重大、周期长、本钱较高^[3]，普适性略有缺乏，在癌症患者中普及率较低。

以结直肠癌III期患者为例，基于NGS手艺举行ctDNA动态监测，单次监测患者则需要破费高达上万元且需期待长达两周时间。若接纳该研究中的多基因甲基化检测手艺ColonAiQ^®常艾克^®举行ctDNA动态监测，患者仅需支付十分之一的用度且最快在两天内即可获得检测报告。

凭证中国每年新发56万例结直肠癌患者，临床上主要是Ⅱ-Ⅲ期结直肠癌患者（比例约为70%）越发具有动态监测的迫切需求，则结直肠癌MRD动态监测市场规模抵达每年数百万人次。

可见，该研究效果具有主要的科研与实践意义，通过大规模前瞻性临床研究证实了基于PCR的血液ctDNA多基因甲基化手艺可用于结直肠癌复开展望和复发监测，同时兼具迅速度、时效性及经济性，更好地让精准医疗惠及更多的肿瘤患者。该研究基于ca88生物自主研发的结直肠癌多基因甲基化检测手艺ColonAiQ^®常艾克^®，其在早筛早诊中的临床应用价值已被多中心临床研究证实。

2021年国际胃肠疾病领域顶级期刊Gastroenterology（IF33.88）报道了复旦大学隶属中山医院、复旦大学隶属肿瘤医院等多家权威医疗机构团结ca88生物的多中心研究效果，证实了ColonAiQ^®常艾克^®在结直肠癌的早筛早诊中的优异性能，并起源探索了在结直肠癌预后监测中应用潜力。

为进一步验证ctDNA甲基化在I-III期结直肠癌中危害分层、指导治疗决媾和早期复发监测等中的临床应用价值，研究团队纳入299名接受根治手术的I-III期结直肠癌患者，并在术前一周内、术后一个月、术后辅助治疗中各随访点（距离三个月）收罗血样，举行动态血液ctDNA检测。

首先，研究发明，无论是术前照旧术后早期，ctDNA检测均可早期展望结直肠癌患者的复发危害。术前ctDNA阳性患者，术后复发概率高于术前ctDNA阴性患者（22.0%＞4.7%）。术后早期举行ctDNA检测仍可展望患者的复发危害：根治性切除术后一个月，ctDNA阳性患者复发概率是阴性患者的17.5倍；研究团队还发明，ctDNA和CEA团结检测可小幅提高检测复发的性能（AUC=0.849），但与单独的ctDNA（AUC=0.839）检测相比，差别并不显著。

临床分期团结危害因素是现在癌症患者危害分层的主要依据，在目今的模式下，仍然有大宗患者复发^[4]，临床中太过治疗与治疗缺乏并存，亟需要更好的分层工具�；诖�，研究团队将III期结直肠癌患者依据临床复发危害评估（高危害（T4/ N2）和低危害（T1-3N1））和辅助治疗周期（3/6个月）划分为差别亚组。剖析效果发明，高危害亚组ctDNA阳性患者，如接受六个月辅助治疗，则患者复发率更低；低危害亚组ctDNA阳性患者，辅助治疗周期与患者疗效间无显著差别；而ctDNA阴性患者预后显著优于ctDNA阳性患者，且术后无复发期（RFS）更长；I期和低危害II期结直肠癌患者所有ctDNA阴性患者两年内均无复发；因此，ctDNA与临床特征等整合应用有望进一步优化危害分层，更好地展望复发。

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图1. POM1时的血浆ctDNA剖析以早期检测结直肠癌的复发

进一步的动态ctDNA检测效果显示，在确定性治疗后的疾病复发监测阶段（根治术+辅助治疗后），动态ctDNA检测阳性患者的复发危害显著高于ctDNA阴性患者(图3ACD)，并且ctDNA可比影像学检查最多提前20个月提醒肿瘤复发（图3B），为疾病复发的早期发明和实时干预提供了可能。

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图2. 基于纵向行列的ctDNA剖析以检测结直肠癌复发

在这篇论文揭晓的同期，Juan Ruiz-Bañobre教授和Ajay Goel教授做了如下点评和推荐：

大宗结直肠癌的转化医学研究引领学科生长，尤其是基于ctDNA的MRD检测展现了重大的潜力，可以通过实现复发危害分层、指导治疗决媾和早期复发监测，提升结直肠癌患者的术后治理。

选择DNA甲基化作为新型MRD标记物，相比于突变检测，优势在于不需要做肿瘤组织的全基因组测序筛选，直接用于血液检测，并且阻止因检出源自正常组织、良性疾病和克隆性造血的体细胞突变而导致假阳性效果。该研究以及其他相关研究证实，基于ctDNA的MRD检测是I-III期结直肠癌术后复发的最主要的自力危害因素，可用以协助指导治疗决议，包括辅助治疗的“升级“和“降级”，实现精准治疗。当下MRD领域生长很是迅速，涌现了大宗基于表观遗传学（DNA甲基化和片断组学）、基因组学（超深度靶向测序或全基因组测序）的立异性、高迅速度、高特异度的检测手艺。我们期待ColonAiQ^®继续组织大规模临床研究，可以成为一个兼具可及性、高性能和经济性的MRD检测新指标，能普遍应用于通例临床实践中。

参考文献：

[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Early Detection of Molecular Residual Disease and Risk Stratification for Stage I to III Colorectal Cancer via Circulating Tumor DNA Methylation. JAMA Oncol. 2023 Apr 20.

[2]《中国人群结直肠癌疾病肩负：近年是否有变？》，《中华盛行病学杂志》2020年10月第41卷第10期.

[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Targeted next-generation sequencing of circulating-tumor DNA for tracking minimal residual disease in localized colon cancer. Ann Oncol. Nov 1, 2019;30(11):1804-1812.

[4] Taieb J, André T, Auclin E. Refining adjuvant therapy for non-metastatic colon cancer, new standards and perspectives. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.

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