EGFR-TKIs耐药新突变：小细胞肺癌转化中的ETV1突变

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EGFR是非小细胞肺癌最常见的靶向治疗靶点之一^[1]。EGFR-TKIs已成为携带EGFR突变的非小细胞肺癌的标准治疗，能显著改善患者的预后^[2]，然而，接受EGFR-TKIs治疗的患者最终不可阻止都会泛起耐药的问题^[3]，小细胞肺癌转化是其中一种相对少见的耐药机制，一旦爆发，患者往往预后不良，但现在其分子机制研究较少。

随着NGS手艺的一直生长，越来越多以往难以发明的有数耐药突变被一直发明，ca88生物通过与临床专家深入相助，在耐药机制的探索方面举行了大宗研究，以期使用NGS手艺为肺癌患者精准治疗提供助力，为获得性耐药提供新的理论支持。

上海交通大学隶属胸科医院呼吸与危重症医学科熊丽纹教授与ca88生物相助，使用ca88生物肿瘤全景基因（639 基因检测panel），剖析EGFR-TKIs治疗前和小细胞肺癌转化耐药后的肿瘤的基因差别，在 1 例吉非替尼和 1 例奥希替尼耐药的肺腺癌患者的小细胞癌组织中配合检测到ETS变异转录因子1（ETV1）突变，团结体外实验，首次报道ETV1突变可增进携带EGFR突变的非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，并对吉非替尼和奥希替尼爆发耐药，为EGFR-TKIs治疗后组织转化耐药机制提供了新的看法，相关研究效果揭晓在 《Annals of Translational Medicine》杂志上^[4]。

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病例1：

男性，56岁，无吸烟史，间歇性咯血5个月。CT检查提醒右肺下叶有增大的胸膜肿物(4.3 cm × 2.9 cm)，双侧肺多发小结节。

病理诊断为肺腺癌IV期（T4N2M1）；免疫组化效果：CK+、TTF1+、CD56- 和Ki-6760%；基因检测效果为EGFR 19外显子缺失（2235_2249del/E746_A750del）。

患者口服吉非替尼，三个月治疗后疾病缓解，继续服用吉非替尼直到泛起右侧胸腔积液，提醒耐药。通过ca88生物639基因panel检测到EGFR T790M突变，免疫组化效果显示CD56-、CK+、TTF1+和NapsinA+�；颊呖诜孪Ｌ婺�，4个月后，由于右侧肺多发局部胸膜增厚，提醒再次耐药。第三次活检病理诊断为小细胞肺癌IV期（T4N2M1）。免疫组化效果：CD56+、CK+/-、TTF1+（局部）、NapsinA-和synaptophysin +。ca88生物639基因panel检测发明了ETV1 p.E462Q突变，随后患者接受标准化疗。

病例2：

男，58岁，无吸烟史，主诉咳嗽、咯痰及骨痛。CT提醒左肺上叶泛起1.6 cm肿块，双侧胸膜增厚，左侧肩胛骨及部分椎体骨密度不均。PET-CT提醒纵隔、左肺门、腋窝多发淋投合转移及骨转移。

原发病灶病理诊断为肺腺癌IV 期(T1aN2M1c)。免疫组化效果：CD56-、CK+、TTF1+。

ca88生物639基因panel检测发明EGFR L858R突变，然后接受一线吉非替尼治疗，64个月后，左侧胸膜最先播散，提醒耐药。再次对左侧隔膜周围的胸膜肿瘤举行活检，病理诊断为小细胞肺癌IV期（T2aN2M1c）。免疫组化效果为CD56+、CK+、TTF1+和NapsinA+。ca88生物检测到ETV1基因突变（ETV1 p.P159S），随后患者接受标准化疗。

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在之后举行的卵白结构模拟，证实ETV1 p.E462Q和ETV1 p.P159S会改变卵白结构，使EVT1不可施展正常的生物学功效；

体外细胞实验证实了小细胞肺癌转化中ETV1突变对EGFR-TKIs耐药的分子机制。

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图（A）患者治疗历程中影像学检查；图（B）ETV1突变位点示意及卵白模拟图

结语

EGFR-TKIs耐药机制的探索是临床很是关切的问题，组织类型转化导致的耐药，往往陪同着不良的预后，然而有关组织类型转化相关的分子改变的研究较少。

本项研究中纳入的2例病例，首次报道ETV1基因在TKI治疗后的小细胞肺癌转化导致的耐药中起主要作用。

启示我们，靶向药耐药后的精准检测，特殊是NGS手艺有助于资助临床寻找到更多变异信息，探索耐药机制，是追求临床应对战略的基础，这为我们以后在有数耐药机制的研究中提供了名贵的履历。

参考文献：

[1] Bade BC, Dela Cruz CS. Lung Cancer 2020:Epidemiology, Etiology, and Prevention. Clin Chest Med. 2020;41(1):1-24.

[2] Novello S, Barlesi F, Califano R, Cufer T, Ekman S, Levra MG, etal. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelinesfor diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v1-v27.

[3] Jackman D, Pao W, Riely GJ, Engelman JA, Kris MG, Janne PA, etal. Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factorreceptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. J ClinOncol. 2010;28(2):357-60.

[4] Yan Zhou, Hao Bai, Jinjing Xia, Wang-Yang Xu, Lei Cheng , Liwen Xiong. Novel ETV1 mutation in small cell lung cancertransformation resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Ann Transl Med2021;9(14):1150.

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