ca88生物率先实现肠癌筛查及复开展望手艺手段合二为一

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克日，国际胃肠疾病领域顶级期刊《Gastroenterology》（IF 22.7）揭晓了由上海ca88生物手艺有限公司（以下简称“ca88生物”）团结复旦大学隶属中山医院、复旦大学隶属肿瘤医院、广州市第一人民医院、南方医科大学南方医院、四川大学华西医院、大连大学隶属新华医院的重磅科研效果：“A multi-locus blood-based assay targeting circulating tumor DNA methylation enables early detection and early relapse prediction of colorectal cancer（血液多基因甲基化检测可实现结直肠癌早筛和复开展望）”。

该研究系海内团队第一次系统展示多基因甲基化检测要领（ColonAiQ，常艾克）从标记物筛选、优化到验证的完整历程。常艾克检测结直肠癌平均AUC：0.93，结直肠癌和希望期腺瘤平均AUC：0.84，结直肠癌（I-IV期）的综合迅速度为86%（149/173），比照组康健人群的检测特异性为92%（125/136）。这是中国团队首次在全球规模内实现结直肠癌筛查及复开展望手艺手段合二为一。常艾克亦是全球第一款具备结直肠癌早期筛查和术后监测复合功效的产品。

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据天下卫生组织国际癌症研究机构（IARC）宣布的2020年全球最新癌症肩负数据显示，天下规模内，结直肠癌已成为第三大常见癌症；2020年全天下有凌驾193万人被新确诊为结直肠癌，发病率位寓所有癌种第三位；凌驾93万人死于结直肠癌，殒命率位寓所有癌种第二位。2020年，中国有凌驾55万人新患结直肠癌，结直肠癌发病率跃居海内所有癌种第二位，凌驾28万人死于结直肠癌；大都结直肠癌患者在确诊时已属于中晚期。因而，早筛、早诊关于结直肠癌整体防控尤为主要。就结直肠癌早筛而言，只管肠镜检查被以为是结直肠癌诊断的金标准，但受制于肠镜的依从性和可及性，更多的患者倾向于基于血液的无创检查方法 ^[1]；另外，准确地展望肿瘤复发，将有助于优化辅助治疗计划；合理安排术后监测随访，及早发明肿瘤复发转移，实时的干预治疗仍有可能使复发转移癌患者重新获得治愈时机，延永生涯期。因此，精准的复开展望和动态监测仍是结直肠癌诊治中亟需解决的需求^[2]。研究团队基于基因甲基化异常与癌症爆发的相关性，探讨了血液样本ctDNA甲基化对结直肠癌及腺瘤的筛查诊断以及展望肿瘤术后复发的性能，效果显示，多基因甲基化有望成为解决临床上结直肠癌的早筛和复发监测问题的新型“肿瘤标记物”。

首先，研究职员关于常艾克标记物举行了严谨的筛选。研究职员在过往PanSeer研究中筛选出 595 个癌症相关基因组区域的基础上^[3]（图1），进一步通过对组织样本的甲基化剖析，筛选出前150个差别甲基化区域 (DMRs)（图2A）�Ｋ剂康郊蚧嘀豵PCR 检测要领在临床上的适用性，研究职员进一步缩小甲基化标记物的规模；最终选择出6种在组织和血浆中具有更高检测能力的标记物，用于多位点血液检测，并命名为常艾克（图2C和2D）。

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图1. 研究设计

接下来的常艾克标记物验证阶段，研究团队在507 个血浆样本中对锁定的常艾克模子举行盲法验证，发明该模子能够检测到173例结直肠癌患者中的 86%，在结肠镜阴性比照（136例）中的特异性为 92%；并且常艾克的敏感性随着结直肠癌的疾病分期希望和肿瘤巨细的增添而升高（图2E和2F）。

随后，研究团队对常艾克与其他非侵入性筛查要领举行了较量；相比其他非侵入性筛查要领如粪便隐血试验（FIT）、癌胚抗原（CEA）以及Septin9单位点基因甲基化，常艾克具有显著优越性。在142 名接受常艾克的受试者同样接受了粪便隐血试验 (FIT)，常艾克在所有肠癌疾病阶段的体现均优于 FIT（88.3% vs 59.7%），尤其是在 I 期（85.7% vs 28.6%，图 3D）。与 CEA 相比，常艾克同样显著优于CEA，两者对早期 (I/II) 肠癌病例的检出率划分为80-92% 和 17-47%（图3E）。与 Septin9 相比，6种标记物的组合可以比单独的标记物捕获更周全的肿瘤表观遗传异质性（图 2G）。

关于常艾克在结直肠癌预后监测中应用潜力，研究团队也举行了探索。所有结直肠癌患者中，39 名患者在手术切除肿瘤前 1-2 天和术后 17-34 天提供了血样。术前常艾克检测阳性的33例患者中，7例（2例II期，5例III期）在术后42至238天泛起肿瘤复发（中位数117天）。研究者视察到复发组和非复发组术后样本的常艾克评分保存显著差别 (p=0.00017)（图 3F）。响应的数据批注常艾克在展望结直肠癌的早期复发方面具有明确的识别能力，后续多中心扩大验证正在举行中。

该研究的通讯作者复旦大学隶属中山医院周平红教授体现：结直肠癌的早筛、早诊是结直肠癌防控的重点事情；虽然肠镜是肠癌诊断的“金标准”，但受限于我国肠镜的整体普及率及依从性，现在我国肠癌筛查战略仍然较量“基础”。在这个多中心研究中，我们纳入了相对较多的早癌以及癌前病变样本，由于早癌和癌前病变才是筛查的重点、难点。从现在效果看，常艾克结直肠癌的筛查性能优异，令人知足；并且血液样内情对利便，更有利于提高肠癌临床筛查的依从性。
该研究的第一作者及配合通讯作者复旦大学隶属肿瘤医院蔡国响教授体现：现在结直肠癌无创筛查，多接纳粪便隐血检测或盛行病学量表视察，上海地区也是天下较早开展大规模结直肠癌无创筛查的都会。从本研究效果看，血液样本多基因甲基化检测有望作为结直肠癌筛查战略中的主要增补部分。另外我们通过这个研究还看到了血液样本ctDNA甲基化在肠癌术后复开展望中的潜力，这在其他研究中鲜有报道。现在的效果令人振奋，这会给临床医生在评估结直肠癌术后复发多一个主要的工具手段；同时也再次提醒“DNA甲基化生物标记物”在结直肠癌早筛、早诊、复发监测等全流程治理中的应用价值。
该研究配合通讯作者ca88生物团结首创人兼首席手艺官刘蕊博士体现：该研究首先系统地展示了甲基化基因分子靶标从筛选、评价验证光临床转化的逻辑历程。我们建设了一套系统完整的癌症标记物的筛选，可以延展到差别癌种差别临床问题的相关标记物开发。在我们最终筛选出的六个位点中，有些交织在已知的，有明确肠癌相关性的标记物。这也从侧面证实晰ca88筛选系统的准确性，高效性，同时可以发明立异性靶点的能力。其次，这个研究的重点是临床转化，相比NGS等重大繁琐的分子检测手艺，最后通过多重定量PCR要领学来实现响应检测，充分思量了临床相宜性及海内医疗真相，更具有商业转化价值和便于落地下层医疗机构。最后，该研究也充分展示了血液检测的临床应用延展性，不但可以涵盖癌症的早期检测，并且可以有用地评估MRD，对早期复发有预判作用，并且可以有用地预后监控，从而笼罩癌症病人的全流程治理。
ca88生物团结首创人、首席执行官张江立先生体现：在ca88的整个产品系统中，结直肠癌是很是主要的一个板块，ca88从建设之初就最先了却直肠癌筛查和术后监测手艺的研发。经由一直的探索，我们聚焦在血液样本多基因甲基化检测手艺上。首先，血液样本依从性很好，更切合我国现在肿瘤筛查的主要场景，如体检中心、医院、政府民生工程等。其次，血液样本的扩展性和普适性更好。ca88手艺平台可以支持我们从差别癌种中去筛查更多潜在有价值的甲基化标记物；从而开发出更多的癌症筛查产品。

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图2. 模子中甲基化标记物的筛选

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表1. ColonAiQ 在验证结肠癌早期检测中的体现

图3. 模子的建设和验证

参考文献：

[1] Adler A, et al. BMC Gastroenterol 2014;14:183.

[2] Rutter MD, et al. Gut 2020;69:201-223.

[3] Chen X, Gole J, Gore A, et al. Nat Commun 2020;11:3475.

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